Фармацевтические технологии и упаковка, 2022
Проблемы контроля целостности стерилизующих гидрофобных фильтров
- А.Ю. Астахова, канд. биол. наук, заместитель генерального директора Группы компаний «Обнинские Фильтры»
- И.М. Колганов, канд.техн.наук., заведующий лабораторией ООО «Обнинские Фильтры»
- П.Г. Царин, генеральный директор ООО «НПП Эко-Фильтр»
- А.А. Дымова, старший научный сотрудник ФГУП ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем РАН»
- О. М. Лопатина, ООО «Экспресс-Эко-Фильтр», лаборант
- Н.Б. Эпштейн, профессор отделения биотехнологий ИАТЭ НИЯУ МИФИ
Обеспечение высокой степени очистки и стерильности газов в фармацевтической отрасли с технологической точки зрения можно разделить на несколько основных задач: 1) очистка вентиляционного воздуха, 2) стерилизующая фильтрация сжатых газов, 3) фильтры «дыхания» на биореакторах, ёмкостях и контурах с водой «для инъекций».
Первая задача традиционно успешно решается фильтрами на основе стекловолокна типа HEPA и ULPA. Для решения второй и третьей проблемы применяют картриджные и капсульные фильтры на основе гидрофобных мембран. Данное различие объясняется не только требуемой эффективностью задержания, но и механизмами задержания частиц. Для сухого вентиляционного воздуха основными механизмами задержания частиц являются 1) диффузионный перехват для частиц менее 0,2 мкм (в результате броуновского движения эффективный размер частицы оказывается в разы больше реального размера); 2) инерционное столкновение и прилипание частицы к волокнам фильтрующего материала и 3) ситовый механизм [1]. Однако в случае воздуха, содержащего влагу в виде аэрозоля, первые два механизма не работают. Тогда фактически единственным механизмом, обеспечивающим задержание частиц, становится ситовый, когда через фильтр проходят только те частицы, которые имеют размер меньше размера поры.
Основные требования, предъявляемые к фильтрующим материалам для сжатых газов в фармацевтической отрасли для газов:
- гидрофобность (способность к удержанию аэрозольной влаги)
- инертность (отсутствие изменений в химической и механической структуре фильтра под действием фильтруемой среды)
- нейтральность (отсутствие влияния на химический состав фильтруемой среды)
- способность к регенерациям (многократно увеличивает ресурс работы фильтра)
- большая производительность и низкое сопротивление (возможность компактного решения)
Традиционно фильтры для стерилизующей фильтрации сжатых газов изготавливаются на основе мембран из фторопластов с номинальным размером пор 0,2 (0,22) мкм, характеризующихся высокой гидрофобностью, что обеспечивает задержание водяного аэрозоля и микроорганизмов с высокой степенью эффективности (более 107 по отношению к бактериям Brevundimonas diminuta). Такие фильтры представляют собой картриджи на основе гофрированного мембранного полотна и дренажных нетканых материалов, уложенных между внешним и внутренним перфорированными каркасами.
Подтверждение рейтинга фильтрации при очистке сжатых газов проводится по методике с тестовыми аэрозолями. Испытания фильтров на удерживающую способность по отношению к твердым частицам в воздухе проводятся в соответствии с международными стандартами, например, ISO 12500-3-2009, или DIN EN 1822 (воздушные фильтры высокой эффективности для вентиляционного воздуха) [2]. Производители фильтров для компрессорного оборудования на основе металлокерамики, а также использующие метод «циклонной» седиментации, часто указывают рейтинги задерживаемых частиц 0,1 или даже 0,03 мкм. И на первый взгляд данные фильтры должны обеспечивать стерильность, учитывая, что бактериальные клетки имеют размеры более 0,1 мкм. Однако, работая с фармацевтическими заводами, можно уверенно сказать, что ни на одном участке, где должна быть гарантирована стерильность воздуха и технологических газов, не используются металлические порошковые фильтры. Ведущий мировой производитель стерилизующих фильтров для жидкостей и газов приводит результаты тестирования по аэрозолю твердых частиц хлорида натрия в воздухе, по которым фильтр, с подтверждённой удерживающей способностью в жидкостях 0,2 мкм, имеет удерживающую способность по газам 0,003 мкм [3].
Соответственно, одной из проблем применения гидрофобных стерилизующих фильтров в фармацевтике является необходимость их регулярного тестирования на целостность.
Мировые стандарты предполагают использование нескольких различных методов контроля стерилизующих гидрофобных мембранных фильтров:
- измерение диффузионного потока через смоченный фильтр;
- измерение давления точки пузырька у смоченного фильтра;
- метод продавливания воды через сухой фильтр;
- аэрозольный тест.
Метод диффузионного потока основан на диффузии газов, вызванной приложенным перепадом давления, через жидкость, находящуюся в порах мембраны. Наличие дефектов мембранного полотна повышает поток воздуха, проходящий через смоченный фильтр, по сравнению с критическим значением, задаваемым производителем.
Метод давления точки пузырька позволяет напрямую измерить размер максимальных пор фильтрующего материала. Давление, при котором воздух полностью выдавливает смачивающую жидкость из поры, связан с ее диаметром уравнением Лапласа.
Недостатком первых двух методов является необходимость смачивания фильтра в спирто-водном растворе, в результате чего после испытаний необходимо проводить их сушку от остатков жидкости. В то же время сама методика испытаний отличается относительной простотой и может быть проведена с применением даже самых простых приборов контроля целостности фильтров или вручную (таблица 1).
Метод продавливания воды (Water Intrusion Test – WIT) основан на гидрофобности применяемых мембран, которая препятствует проникновению воды в поры сухого фильтрующего материала вплоть до некоторого давления. Он не требует смачивания фильтра, благодаря чему тест может быть проведен на месте установки фильтра без разборки системы и отсутствует вмешательство в ее стерильную часть. В то же время данная методика является очень требовательной к чистоте используемых сред (как газов и воды, так и самого фильтра) и необходимы приборы, имеющие такую функцию контроля целостности [4]. Присутствие загрязняющих воду веществ (как в самой воде, так и в местах ее контакта с оборудованием), плохая отмывка фильтра (например, появление масла на мембране после фильтрации водно-масляного аэрозоля) или его недостаточно полное высушивание после эксплуатации часто приводят к ложноотрицательным результатам проверки на целостность методом WIT.
Величина тестового давления при проверке методом WIT у производителей гидрофобных фильтров на основе мембраны из политетрафторэтилена с размером пор 0,2 мкм довольно близка и обычно составляет от 2,1 до 2,6 бар. При данных давлениях вода не может быть продавлена через всю толщину мембраны (частично вдавливается только в поры, расположенных на поверхности). Поэтому основным механизмом переноса воды через гидрофобную мембрану в данном случае являются испарение и диффузионный перенос паров [4], то величина потока воды будет увеличиваться с ростом пористости и уменьшением толщины селективного слоя мембраны. Соответственно, у фильтров с двойной мембраной поток будет ниже, чем у фильтров, содержащих один слой мембраны. В связи с тем, что характеристики мембран, используемых для производства фильтров, у различных производителей отличаются, каждый производитель на основании экспериментальных данных самостоятельно определяет критерии целостности. Поскольку эти же компании по большей части производят приборы контроля целостности, то довольно часто на приборах по умолчанию устанавливаются параметры контроля фильтров, выпускаемым данным изготовителем. В результате потребители, использующие прибор контроля, произведенный одной фирмой, сталкиваются с затруднениями при проверке на целостность фильтров от другого поставщика.
В некоторых случаях при подборе альтернативы импортным фильтрам, поставки которых прекращены в РФ, фармпроизводители требуют от потенциальных поставщиков соответствия всем параметрам, вплоть до величин диффузных потоков при определенных давлениях и пр., что не может являться приемлемым требованием, .
Аэрозольные тесты для проверки целостности патронных стерилизующих фильтров в месте эксплуатации применяются мало в связи с относительной редкостью соответствующего оборудования, которое специализировано под данную задачу.
При рассмотрении данных методов контроля стерилизующих фильтров необходимо помнить, что действующие на территории РФ нормативные документы эти вопросы практически не регулируют.
В ОФС.1.1.0016.18 «Стерилизация» ГосФармакопеи РФ XIV описан метод стерилизации жидких лекарственных сред с помощью мембранного фильтрования. Более подробно требования к фильтрам описаны в ГОСТ Р ИСО 13408-2-2007 «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 2. Фильтрация». Для проверки на целостность фильтров, предназначенных для стерилизации жидкостей, общепринятыми являются методы диффузионного потока и давления точки пузырька [5].
Однако, в этих нормативных документах отсутствует раздел, посвященный мембранной стерилизации газов. В результате, контроль стерилизующих фильтров методом продавливания воды для газов в отечественных нормативных документах фактически отсутствует, несмотря на то, что он достаточно широко применяется не только за рубежом, но и в России.
Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС. (Приложение N 1. Требования к производству стерильных лекарственных средств) ограничиваются общими словами: «Такое оборудование, как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды, должно подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию».
В разрабатываемой Фармакопее Евразийского Экономического Союза (действует с 01.03.2021) также пока отсутствуют более-менее подробные сведения о требованиях по контролю целостности фильтров для стерилизующей фильтрации воздуха.
|
Метод испытания |
Недостатки |
Преимущества |
|---|---|---|
|
Диффузионный поток |
|
|
|
Давление точки пузырька |
|
|
|
Продавливание воды (WIT) |
|
|
|
Аэрозольный тест |
|
|
ГК «Обнинские фильтры» для стерилизующей фильтрации газов производит фильтры на основе мембраны из политетрафторэтилена марки ЭФП-525-M. В таблице 2 приведены параметры контроля на целостность по различным методикам.
|
Высота ЭФП, дюймы |
Площадь фильтрующего материала, м2 |
Давление «точки пузырька», бар |
Диффузионный поток при тестовом давлении 0,7 бар, мл/мин |
Поток воды (WIT) при тестовом давлении 2,1 бар, мл/10мин |
|---|---|---|---|---|
|
|
|
Смачивание в смеси изопропанол/вода 70/30 |
Сухой фильтр |
|
|
5" |
0,35 |
>1,05 |
<15 |
<6,5 |
|
10" |
0,7 |
>1,05 |
<30 |
<13 |
|
20" |
1,4 |
>1,05 |
<60 |
<26 |
|
30" |
2,1 |
>1,05 |
<90 |
<39 |
Заключение
В связи с выше изложенным необходимо разработать дополнения в нормативные документы, посвященные практике применения стерилизующей мембранной фильтрации газов. Должны быть описаны требования к методам проверки на целостность фильтров и соответствующего оборудования и правилам их эксплуатации, а также приведены рекомендации по применению соответствующих приборов контроля.
Список литературы
- Sterilizing Filtration of Gases; PDA Technical Report No. 40 (TR 40); PDA J. Pharm. Sci. Technol. 2005, 58 (No. S-1).
- https://www.iso.org/standard/44113.html
- https://shop.pall.com/us/en/biotech/filtration/air-filters/emflon-pfr/zidgri78m73
- https://www.pall.com/content/dam/pall/biopharm/lit-library/non-gated/scientific-and-technical-reports/USTR2047_Studies_On_Theoretical_Basis_Of_Water_Intrusion_Test_TR_EN.pdf
- Е.Ю. Астахов, А.Ю. Астахова «Валидация стерилизующей фильтрации при производстве жидких фармацевтических препаратов», Фармацевтические технологии и упаковка №4, 2020